„Dies ist die erste Studie, die den Zusammenhang zwischen einer hohen Dosis von Statinen und Osteoporose bei Mäusen nachweist“, sagt Peter Klimek Leiter des Datenanalyse-Teams am Complexity Science Hub (CSH) in Wien und einer der Autoren der Studie. Die Ergebnisse erhöhen die Wahrscheinlichkeit, dass ähnliche Effekte auch bei Menschen auftreten. „Die neue Studie bestätigt die Resultate unserer früheren Analyse der österreichischen Bevölkerung im Jahr 2019. In beiden Untersuchungen haben wir festgestellt, dass hohe Dosen von Statinen das Risiko für Osteoporose erhöhen können“, sagte Michael Leutner von der MedUni und Erstautor der Studie, „doch mit dem Tierversuch weisen wir nun auch einen kausalen Zusammenhang nach.“
Kombination mehrerer Studien
Die vor drei Jahren veröffentlichte Arbeit legte laut Leutner dann den Grundstein für die neue Studie. Darin wurde erstmals ein dosisabhängiger Zusammenhang zwischen den Cholesterinsenkern und der Osteoporose-Diagnose nachgewiesen. Das Team fand heraus, dass hohe Dosen von Statinen zwar das Risiko für die knochenschädigende Erkrankung erhöhen können, entdeckte aber auch einen schützenden Effekt, wo niedrige Statin-Dosen vorbeugend wirken können. Damals wurde eine Gesundheitsdatenbank mit über 7,9 Millionen Österreichern und Österreicherinnen durchsucht, wobei man über 350.000 Statin-Empfängerinnen bzw. Empfänger ermittelte. Bei 11.701 von ihnen wurde Osteoporose diagnostiziert.
In der neuen Studie zielte das Team nun darauf ab, die Beobachtungsdaten besser zu verstehen und zusätzliche Beweise dafür zu liefern, dass der Mechanismus bei Tieren und Menschen funktioniert. „Resultierend aus der ersten Publikation haben wir ein translationales Projekt gestartet. Es umfasst sowohl eine (laufende, Anm.) klinische Studie als auch Grundlagenforschung mit Mausmodell und Big-Data-Analyse“, erklärten Leutner und Alexandra Kautzky-Willer, ebenfalls von der MedUni und Letztautorin der Studie.
Mäuse und Menschen
Dieses Mal kombinierten deshalb die Fachleute die Mausexperimente mit einer Big-Data-Analyse der österreichischen Bevölkerung. „Unser Ziel war es, zu untersuchen, ob eine fortgesetzte und langfristige Exposition gegenüber hohen Dosen von Statinen bei Mäusen einen ähnlichen Zusammenhang mit Osteoporose aufweist, wie sie beim Menschen beobachtet wurde“, sagt Leutner. Für den Tierversuch wurden insgesamt 39 männliche und 32 weibliche Mäuse (denen die Eierstöcke operativ entfernt wurden) herangezogen. Die Nagetiere wurden in zwei Gruppen aufgeteilt: Die eine erhielt hochdosierte Statine, die andere nicht.
Im Big-Data-Teil des Projekts verwendeten Klimek und seine Kolleginnen und Kollegen wieder jene Gesundheitsdatenbank mit über 7,9 Millionen Österreicherinnen und Österreicher, die bereits in der Studie von 2019 verwendet wurde. Dabei suchten sie nach einer Gruppe von Menschen, die am ehesten mit den Mäusegruppen aus den Experimenten vergleichbar war, so Klimek. Die Fachleute fanden über 130.000 Männer und 155.000 post-menopausale Frauen, die mindestens ein Jahr lang hoch dosierte Statine erhalten hatten. Verglichen wurden sie anschließend mit 416.000 Männern und 465.000 Frauen, welche die cholesterinsenkenden Medikamente nicht eingenommen hatten.
Nachteilige Auswirkungen auf Knochen
Mithilfe eines detaillierten 3-D-Bildgebungsverfahrens untersuchten die Fachleute die Knochenqualität der Mäuse. Sie stellten fest, dass eine langfristige hochdosierte Statintherapie sowohl bei männlichen als auch bei weiblichen Mäusen (denen die Eierstöcke entfernt worden waren) nachteilige Auswirkungen auf die Knochen hat. Verschiedene Teile und Merkmale des Knochens, wie Volumen und Dicke, wurden durch das cholesterinsenkende Medikament beeinträchtigt. Bei männlichen Mäusen verringerte sich das Knochenvolumen von Teilen des Oberschenkelknochens um 42 Prozent, bei weiblichen Mäusen dagegen um 34 Prozent.
Osteoporose-Risiko deutlich erhöht
In der Big-Data-Analyse fanden Klimek und seine Kollegen heraus, dass Menschen, die hochdosierte Statine einnehmen, ein vier- bis sechsmal höheres Risiko haben, an Osteoporose zu erkranken. „Die Ergebnisse stimmen mit den Mausdaten und unserer früheren Analyse von 2019 überein“, sagt Klimek.
Klimek und Leutner zufolge liefert die neue Studie Beweise dafür, dass hohe Dosen von Statinen – einem der am häufigsten verschriebenen Medikamente zur Senkung des Cholesterinspiegels – schwerwiegende Nebenwirkungen auf den Knochenstoffwechsel haben und sich auf künftige Behandlungen auswirken können. „Unsere Ergebnisse geben unweigerlich Anlass zur Besorgnis, dass Osteoporose als mögliche Nebenwirkung einer hohen Statin-Dosierung auftreten kann und verlangen nach einer Überwachung des Knochenstoffwechsels bei solchen Patientinnen und Patienten“, so die Autoren der Studie.
Cholesterinwerte oberste Priorität
„Bei ärztlichen Untersuchungen sollte deshalb geprüft werden, ob zusätzlich zur hochdosierten Statintherapie eine spezifische Osteoporosetherapie notwendig ist, insbesondere in Hochrisikopopulationen für Osteoporose. Auch die Kalzium- und Vitamin-D-Spiegel sollten bei Patientinnen bzw. Patienten mit einer Hochdosis-Statin-Therapie regelmäßig kontrolliert werden“, erklärte Leutner.
Allerdings müsse die Behandlung hoher Cholesterinwerte oberste Priorität haben, betonten Leutner und Kautzky-Willer. Denn hohe Cholesterinwerte stehen in engem Zusammenhang mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen und folglich auch mit der Sterblichkeitsrate.
„Ob neuere cholesterinsenkende Medikamente, die nicht zu den Statinen gehören – wie PCSK-9-Hemmer – bessere Auswirkungen auf den Knochenstoffwechsel beim Menschen haben, muss jedoch noch gezeigt werden.“ Sollte dies der Fall sein, müsse die Behandlung auf einzelne Personen zugeschnitten sein, insbesondere bei Risikopopulationen für Osteoporose, wie Frauen nach der Menopause, schlagen sie vor.